Oncogenes.

Los oncogenes fueron descritos en su inicio como genes transformadores capaces de inducir un comportamiento maligno cuando eran transferidos mediante virus a células no neoplásicas. Los protooncogenes humanos controlan puntos estratégicos del crecimiento y diferenciación celular de modo que una ganancia de función mediante mecanismos como mutación, reordenamiento cromosómico o amplificación, los transforma en oncogenes que producen células inmortales capaces de evitar la apoptosis. Se conoce la existencia de más de una centena de estos oncogenes, la mayoría de ellos implicados en cambios somáticos. Sin embargo, también algunos casos de cáncer hereditario se trasmiten asociados a mutaciones constitucionales en oncogenes.

Las mutaciones germinales en el proto-oncogen RET que producen una activación constitucional de la actividad de la vía tirosin-quinasa mediada por RET son responsables del desarrollo del síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 MEN-2. Se ha comprobado que existe una correlación entre distintos tipos de mutación en este gen y el fenotipo de tumores del paciente. Así los reordenamientos RET/PTC son alteraciones encontradas en los carcinomas papilares de tiroides humanos en los que el dominio intracelular de RET que tiene actividad tirosin-quinasa se une al extremo aminoterminal de distintos genes activadores como H4, RI , ELE1, RFG5, HTIF, RFG7 o ELKS, produciendo una activación del oncogen por dimerización constitutiva.  Para los pacientes con MEN2, la mayoría de mutaciones se encuentran en dos regiones diferentes: los exones 10 y 11, o en los dominios tirosin-quinasa de los exones 13 a 16, constituyendo dos fenotipos distintos. La mayor parte de mutaciones responsables de MEN2A transforman los residuos cisteína de la región extracelular por residuos no-cisteina alterando las uniones bisulfito que forman estos residuos y dejando monómeros libres listos para activación por dimerización. El 98% de pacientes con MEN2B  tienen una mutación específica (M918T) en el dominio quinasa que promueve su actividad tirosín-quinasa y altera su especificidad de sustrato.




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